原发性胆汁性肝硬化的早期诊断

无症状性原发性胆汁性肝硬化的早期诊断

——附2例报告及文献复习

周平李晓娟

1、临床资料：

例一、患者李某，女，62岁，因体检发现肝功能异常5个月于2005-10-11入院。5月前，体检时发现“ALT 118 UI/L, AST 90 UI/L，AKP 276UI/L（正常40~150UI/L），r-GT 392 UI/L(正常30~50UI/L)”。甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒血清标志物均阴性。无明显自觉症状。门诊予以“护肝片”等保肝药物治疗，肝功能改善不明显，要求入院进一步诊治。既往无特殊病史。入院查：T 36℃，R 20次/min，P 76次/min，Bp 110/80 mmHg，一般情况良好，体格检查未见明显阳性病理体征。入院时诊断：转氨酶增高原因待查。入院后实验室检查：血、尿、便常规无异常，血生化：ALT 71 UI/L，AST 62 UI/L, r-GT 387 UI/L、AKP 240UI/L，其余指标均正常；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒指标均阴性；甲功七项正常；血IgG 18.0g/L, IgM 5.05g/L, IgA 3.21g/L, ENA 七项阴性，血沉 49mm/h，ANA（+），类风湿因子（RF）341IU/ml（正常值0~25 IU/ml）；自身免疫抗体（北京协和医院检测）：ANA-ⅡF(+),核包模型1:320；抗线粒体抗体（AMA）：（+），1:1280；AMA-M2亚型：（+），＞300 RU/ml（正常值＜20 RU/ml）； SMA(-);PCA(-);LKM(-);HRA(-)。X-线检查：胸片未见异常；腹部B超：肝不均质改变，胆囊、胰腺、双肾和脾未见异常。腹部CT：肝内多发小囊肿（直径分别为4mm 和5mm）。诊断：原发性胆汁性肝硬化。予以优思氟（熊去氧胆酸） 250mg 3/日和甘草酸二胺150mg 3/日治疗一月后，肝功能恢复正常，二月后AKP和r-GT恢复正常。停用甘草酸二胺，继续予以优思氟（熊去氧胆酸）治疗，并逐渐减量，半年后该用250mg，1/日维持治疗，追踪观察两年，病情稳定，肝功能、r-GT 和AKP 维持在正常范围。

例二：患者张某，女， 40岁，因体检发现血清r-谷氨酰转肽酶(r-GT)增高6年，血清转氨酶增高1年于2007-11-26日入院。患者6年前体检时发现血清r-GT增高（320 UI/L），其它生化指标均正常，无任何不适症状，以后r-GT持续增高在200~350UI/L，未做何特殊治疗。一年前体检时发现除r-GT仍增高外，血清转氨酶轻度增高ALT 60 UI/L、AST 52 UI/L，其它生化指标正常，近一年来，血清转氨酶波动在ALT 50~120UI/L、AST 52~100UI/L，间断服用“护肝片”等保肝降酶药物，效果欠佳。近期患者复查肝功能时，发现ALT（111UI/L）、AST（80UI/L）仍异常， r-GT （421UI/L）较前明显增高，同时发现AKP增高（335UI/L）。为明确病因，患者要求入院进一步检查和治疗。病后患者曾多次行腹部肝胆脾B超、乙型和丙型肝炎病毒血清标志物等检查均未见异常，精神饮食正常，自觉症状不明显。入院查：T 36.6℃，R 22次/min，P 73次/min，Bp 100/80 mmHg，一般情况良好，体格检查未见明显阳性病理体征。入院诊断：转氨酶增高原因待查。入院后进一步检查：血、尿、便常规正常，血生化：ALT 107U/L，AST 74U/L, r-GT 415U/L、AKP 318U/L，其余指标均正常；抗“O”、ESR、RF正常；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒指标均阴性；甲功七项正常；ANA (+)；血清自身免疫抗体（北京协和医院检测）：ANA-ⅡF(+),核包模型1:160；AMA：（+），1:640；AMA-M2亚型：（+），113 RU/ml； SMA(-)、PCA(-)、LKM(-)、HRA(-)、抗dsDNA、抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗Scl、抗Jo-1、抗rRNP、抗DM-53、抗RA-54、抗U₁RNP和ANCA等均阴性。腹部B超：胆囊小息肉，轻度脂肪肝；腹部MRI提示胆囊信号强度不均匀。其他未见异常。诊断：原发性胆汁性肝硬化。予以优思氟（熊去氧胆酸）250mg 3/日、还原型谷胱甘肽 0.6 静滴，1/日和甘草酸二胺150mg 静滴1/日治疗三周后，肝功能和AKP恢复正常。r-GT下降至188UI/L。治疗效果满意。

2、讨论：

原发性胆汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis,PBC）是一种以肝内细小胆管非化脓进行性破坏，伴门脉炎症改变为主要特征，并有长期持续性肝内胆汁淤积、最终导致纤维化和肝硬化的慢性进展性自身免疫性疾病，在中老年女性中多见，男女比例为1：8^[1]。在我国PBC虽然并不十分罕见，当本病出现典型临床症状和体征时，诊断一般并不困难。但由于本病早期自觉症状不明显，无特异性的临床表现，临床上相对少见，临床医师对本病缺乏足够的认识和了解，在出现典型临床表现之前，一般很难想到本病，早期患者常常被漏诊和误诊。

AMA是PBC患者重要的血清学标志，对PBC诊断的敏感性和特异性超过90%^[2-3]。AMA可分为M1～M9共9个亚型，其中M2为PBC特异性抗体，敏感性和特异性超过95%。M2在早期PBC患者的胆管上皮细胞中即有表达^[4]。患者在出现临床症状、生化学指标和组织学病例改变之前几年甚至十几年即可出现M2抗体阳性^[5]。因此，AMA-M2可作为PBC患者临床诊断特别是早期诊断特异性的检测指标。

本文2例患者有一个共同的特点，都是体检发现血清r-GT 明显增高，例一同时伴有血清ALT、AST和AKP增高，例二在血清r-GT 明显增高5年后才出现血清ALT、AST和AKP异常。病后均无明显自觉症状。两患者早期能够被确诊，得益于及时进行血清AMA和AMA-M2的检测。近年来，随着AMA和AMA-M2的检测的开展，发现早期病例增多，PBC的发病率呈上升趋势，尤其是在城市人口中上升趋势较为明显^[6]，应引起广大临床医师的重视。通过这两例无症状PBC患者的诊治，我们体会到对于一些不明原因的ALT、AST、AKP和/或r-GT增高的患者，尤其是不明原因的r-GT和AKP增高的中老年女性患者，应考虑到PBC的可能，应及时进行血清AMA和AMA-M2检测，以免漏诊和误诊。

参考文献

1、Sakauchi F, Mori M, Zeniya M, et al. A cross-sectional study of primary biliary cirrhosis in Japan: utilization of clinical data when patients applied to receive public financial aid. J Epidemiol 2005;15:24-28.

2、Dai Y, Liang YH, Xie PY, et al. Clinical analysis of primary biliary cirrhosis: a report of 42 cases. Beijing Daxue xuebao 2005;37:410-414.

3、王雪松，李永哲。原发性胆汁性肝硬化自身抗体谱研究进展。世界华人消化杂志，2006；14（3）：245-249

4、巫协宁，曾民德，邱德凯，等。临床肝胆系病学[M]。第二版。上海：上海科学技术文献出版社，2002；249

5、姜小华，仲人前，屠小御。人源M₂三联体靶抗原检测抗体诊断原发性胆汁性肝硬化。中华肝病杂志，2002；5：314-343

6、Roblin X, Bonaz B. primary biliary cirrhosis. N Engl J Med, 2005;353:2719-2720.

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